El microclima especial del valle del Jerte y la abundancia de caza, pesca, vegetación, pastos y frutos propiciaron que tribus nómadas, como los pastores celtas, se asentaran en él con sus ganados.

En el año 218 a.C., existían asentamientos de castros o villas. Se sabe que los pobladores de estas tierras lucharon contra Anibal, sin que este lograra vencerlos.

La media luna musulmana atravesó el valle y dio nombre al río principal, Xerete, el de las aguas cristalinas.

El rey Alfonso VIII de Castilla funda la ciudad de Plasencia, aunque esta había sido una de las más antiguas colonias romanas de la Galia Cisalpina.

El asentamiento más importante de la comunidad hebrea en Cabezuela data del siglo XIV, siendo esta aljama de destacado poder económico.

En el siglo XVIII se desarrolla una infección generalizada de los castaños a través de la epidemia denominada la tinta.

Durante la Guerra de la Independencia frente a la invasión napoleónica, el valle jugó un papel importante por su especial configuración de cara al asentamiento de cuadrillas de guerrilleros.

Durante el siglo XIX el cerezo se va perfilando como árbol imperante entre los frutales del valle.

En 1994, el 14 de Noviembre la Garganta de los Infiernos es declarada Reserva Natural.